  ２０１１年9月2日更新 |
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 糖尿病患者に対する歯周治療ガイドライン ２ 「特定非営利活動法人 日本歯周病学会編 糖尿病患者に対する歯周治療ガイドライン」より転載・改変 ２）糖尿病性慢性合併症 細小血管症（Microangiopathy）と大血管症（Macroangiopathy）に大きく分類される。 最小血管症（網膜症、腎症、神経障害）は糖尿病患者に高頻度で認められる特有な合併症で、糖尿病性３大合併症（Diabetic Triopathy）とも呼ばれる。いすれも最小血管に生じた病変によって起こるが、神経障害は神経組織における代謝も関連している。 最小血管症の成因としてもっとも重要なのは高血糖の持続で、その結果、ポリオール経路の亢進、PKC活性の亢進、グリケーションの亢進とAGEの産生、酸化ストレスの亢進と血管内皮機能障害などが惹起される。 † ポリオール経路の亢進： 通常、血液の中のブドウ糖の９５％は細胞の中に取り込まれると解糖系（ブドウ糖⇒グルコース６燐酸⇒ フルクトース６燐酸⇒⇒ピルビン酸⇒アセチルCoA）を経てクエン酸回路に入りATPの産生に利用される。しかし、高血糖のために細胞の中に取り込まれるブドウ糖の量が増えすぎると、解糖系だけでは処理しきれなくなり、いくつかの迂回経路を経由してブドウ糖を分解します。それらの迂回経路の一つがポリオール代謝系であり、ブドウ糖はアルドース還元酵素によりソルビトールに変換され、ソルビトールははソルビトール脱水素酵素によりフルクトースに変換される。 このアルドース還元酵素によるソルビトールへの変換が、ソルビトール脱水素酵素によるフルクトースへの変換を上回ると細胞内にソルビトールが蓄積する。その結果、細胞内浸透圧は上昇し、細胞内に水分が溜り、浮腫状態になる。また細胞の高浸透圧は細胞情報伝達に必要なミオイノシトールやタウリンの細胞内取り込みを障害する。 またフルクトースはグルコースの１０倍も強い蛋白質糖化反応を起こす。糖化反応（とうかはんのう、Glycation）とは、フルクトースやグルコースなどの糖が酵素の働きなしにタンパク質または脂質に結合する反応の事である。糖化反応は、これらの分子が後に受けることになるアマドリ転位反応、イミノ転位反応、メイラード反応など複雑な反応の第一段階となる。生成物の中には害のないものもあるが、反応性が高く、糖尿病、心臓病、アルツハイマー病、癌、末端神経障害、難聴、失明などの原因となるものもある。 † PKC活性の亢進：PKCはプロテインキナーゼＣのこと。プロテインキナーゼは蛋白質分子をリン酸化する酵素。活性化されたPKCはセリン・スレオニンをリン酸化する。細胞増殖、遺伝子発現、受容体制御、イオンチャネル・ゲーティング、アポトーシスなど広範な生理機能に関与することが分かっており、PKCの機能異常がさまざまな病気、癌などの原因となっている。 PKCは非常に多様な働きを持つため、機能異常に陥った場合多くの病気の発病に関わってくることが知られている。 PKC酵素が関係していることが明らかな病気としては、リューマチ、関節炎、喘息、脳腫瘍、癌、心臓血管疾患などが挙げられる。 † グリケーション：糖化反応（glycation）は1912年にLC Maillardがアミノ酸と還元糖を加熱すると褐色の色素が生成することを発見したことから、メイラード反応として知られるようになった。アミノ酸と還元糖が反応し、窒素配糖体を経由してシッフ塩基を形成した後、アマドリ転位によりその反応生成物を生じるまでの反応を初期段階、アマドリ転位生成物（2,3-エナミノール型とケト形の2種）以降を中期段階と呼ぶ。高血糖が続くとグルコースが赤血球のヘモグロビンと非酵素的に結合しヘモグロビンA1c（HbA1c）をつくる。健常者では糖化された、つまりメイラード反応をうけたヘモグロビンA1cの割合は4～5％ですが、6.1％以上になれば糖尿病と診断される。 糖尿病患者に見られる褐色斑の形成にも、生体内で起きるメイラード反応の関与が示唆されている。褐色斑の原因となる色素にはAGEs（advanced glycation endproducts）と呼ばれるものが含まれているが、これらはメラノイジンの前駆物質だと考えられている。なお、糖尿病患者の症状として見られる白内障や血管組織の劣化は、正にメイラード反応におけるブドウ糖のアルデヒド基とクリスタリンやエラスチン、コラーゲンのような高寿命タンパク質のアミノ基の重合反応によって起きるタンパク質の変性に起因する。 † AGE：AdvancedGlycationEnd-products（終末糖化産物）グルコースなどの還元糖と蛋白質のアミノ基とが非酵素的に反応すると、Schiff塩基を経てAmadori化合物が生成する。その後、脱水、縮合反応を経て、不可逆的にAGEsを形成し、細胞障害的に働く。 † 酸化ストレスの亢進：生体の酸化反応と、抗酸化反応のバランスが崩れ、前者に傾き、生体にとって好ましくない状態。呼吸で発生する活性酸素や喫煙、糖尿病においては酸化ストレスが亢進する。ミトコンドリアは酸化的リン酸化によって生体に必要なATP の産生をおこなっており，定常状態においてもミトコンドリア内の電子伝達系から逸脱した電子が酸素分子と反応しスーパーオキシドアニオンが生成される．高血糖状態においてこの経路が亢進し，酸化ストレスが亢進する。 † 血管内皮機能障害：AGEを生成する過程で生じた悪玉の活性酸素は血管内皮を障害し、この糖化蛋白反応は血中の脂質の輸送蛋白であるリポ蛋白にも起こり、悪玉コレステロール（LDLコレステロール）が糖化されたり、AGEと結合する。これらの変性した悪玉コレステロールは代謝されにくいため血中に長くとどまり、動脈の内膜に蓄積して掃除役のマクロファージに取り込まれて泡沫細胞となり、アテローム（粥腫）の形成を促進し動脈硬化を促進する。 …これらの代謝系は相互に密接に関連しており、各々が単独で、あるいは相加的、相乗的に働いて最小血管症が発症・進展する。 一方大血管症（脳血管障害、虚血性心疾患、閉塞性動脈硬化症）は動脈硬化によるもので、必ずしも糖尿病患者に特有なものではないが、糖尿病患者では進行しやすく重症化しやすいので注意を要する。特に、心血管疾患は、耐糖能異常（IGT）の時期から発症リスクが高くなることが注目されている。このほか、糖尿病足病変、皮膚病変、歯周病などがある。いずれも患者のQOLを著しく低下させ、生命予後に重大な影響をもたらす。 ○最小血管症
○大血管症 動脈硬化性病変であり，糖尿病に特有な合併症ではない。その危険因子は，加齢，男性，高血圧，脂質代謝異常，高血糖，肥満，喫煙で，さまざまな生活環境の因子が関与している。2型糖尿病でも，内臓脂肪蓄積型肥満を上流に，高血圧，高脂血症，血糖高値が惹起されるメタボリックシンドロームから糖尿病に至った症例では，とくに心血管疾患（虚血性心疾患や脳血管疾患）のリスクが高い。IGTのときから頸動脈内膜中膜複合体の肥厚が認められることが国内外の臨床試験で報告されているが，酸化ストレス亢進による血管内皮障害に起因するものと考えられている。
† 閉塞性動脈硬化症のFontaine分類（フォンテイン分類） Fontaine 1度（もっとも軽症） 下肢の冷感や色調の変化 Fontaine 2度 間歇性跛行（かんけつせいはこう） - 数十から数百m歩くと痛みのため歩行継続不可能になる症状。なお、腰部脊柱管狭窄症でもみられるため鑑別が必要。 Fontaine 3度 安静時疼痛 Fontaine 4度（もっとも重症） 下肢の皮膚潰瘍。糖尿病などによる末梢神経障害がない限り、患者は激痛を訴える。 Fontaine 5度 下肢の壊死。下肢の温存は不可能であり、切断の適応となる。 その他の症状として、陰萎がある。 ○その他の合併症
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